Les activités de l’équipe « Nucléosides & Effecteurs Phosphorylés », se situent à l’interface chimie/biologie. Les thématiques développées concernent la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et de modes d’action inédits dans le traitement de cancers ou d’infections pathogènes (virus, parasites). Ces aspects impliquent notamment la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse dans le domaine de la chimie des constituants des acides nucléiques (hétérocycles, nucléosides et nucléotides) comme la mise en œuvre d’approches de ciblage et de vectorisation. Plus récemment, nous nous sommes également intéressés au développement de méthodologies de synthèse éco-compatible permettant l’obtention de (bio)molécules phosphor(n)ylées (chimie du phosphore).
Nos Thématiques
Conception d’analogues de nucléosides à visée antivirale et antitumorale
Analogues de nucléosides et virus émergents. La récente pandémie de Covid-19 nous rappelle notre vulnérabilité aux virus, et plus particulièrement aux virus ARN émergents. Parallèlement à une approche prophylactique (vaccins), le développement d’antiviraux capables d’inhiber l’ARN polymérase virale, qui joue un rôle central dans le cycle de réplication virale, constitue une approche thérapeutique complémentaire. L’inhibition de l’ARN polymérase au moyen de petites molécules est une stratégie essentielle qui complète la vaccination, visant à offrir un traitement curatif efficace des formes graves de la maladie. A ce titre, les analogues nucléosidiques, connus pour leurs multiples applications dans les traitements antiviraux et leur potentiel en chimiothérapie antivirale depuis des décennies, peuvent apporter une réponse thérapeutique efficace.
Analogues de nucléosides et cancers. Les analogues de nucléosides représentent également une famille thérapeutique très largement utilisée le traitement d’hémopathies malignes et de certaines tumeurs solides. Historiquement, l’utilisation de ces composés en chimiothérapie antitumorale fut leur premier domaine d’application. Toutefois, l’apparition de phénomènes de résistance peut cependant limiter dans certains cas leur utilisation en clinique. A ce titre, la recherche de nouveaux analogues de nucléosides cytotoxiques peut apporter une réponse thérapeutique efficace dans le traitement de cancers.
Conception d’analogues de nucléotides à visée antipaludique
Le paludisme, appelé également « fièvre des marais », est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium, propagée par la piqûre de certaines espèces de moustiques anophèles. A ce jour, le paludisme demeure la parasitose la plus importante. Face à la multirésistance de Plasmodium aux antipaludiques actuels, la recherche d’antipaludiques appartenant à de nouvelles classes chimiques s’impose et peut-être envisagée au travers du criblage empirique de chimiothèques ou de la conception rationnelle d’inhibiteurs enzymatiques. A titre d’exemple, la découverte des acyclonucléosides phosphonates (ANPs) a marqué le début d’une nouvelle ère dans la lutte contre les infections virales liées notamment au virus de l’immunodéficience humaine, du virus de l’hépatite B ou encore du cytomégalovirus. Plus, récemment cette famille de composés s’est également avérée capable d’interférer avec d’autres pathogènes comme par exemple celui responsable du paludisme. Notre équipe de recherche étant engagée depuis de nombreuses années dans la conception et la synthèse d’analogues de nucléotides, nous développons actuellement de nouvelles familles de composés incluant des ANPs et des analogues de nucléoside carbocycliques phosphonates.
Approches prodrogues, ciblage & vectorisation
En raison du rôle fondamental des nucléosides et des nucléotides dans la vie cellulaire, la conception d’analogues constitue une approche attractive en chimiothérapie, notamment pour le traitement du cancer et des infections virales. Habituellement, leur efficacité thérapeutique nécessite une métabolisation complexe en leurs formes polyphosphorylées (nucléotides) correspondantes impliquant des kinases et/ou d’autres enzymes activatrices codées par le virus ou présentes naturellement dans les cellules. A titre d’exemple, les nucléosides 5′-triphosphates résultants agissent comme substrats et/ou terminateurs de chaîne lors de la biosynthèse des acides nucléiques. L’étape limitante dans ce processus de métabolisation est souvent la première (mono-phosphorylation), afin de contourner cette limitation, la conception et la synthèse de pro-médicaments (prodrogues) constitue l’un des axes de recherche historiques de l’équipe.
Approches non conventionnelles pour la préparation de molécules phosphorées
La chimie verte est devenue un enjeu majeur dans le domaine de la chimie et de l’industrie. Elle vise à concevoir et à mettre en œuvre des procédés chimiques respectueux de l’environnement, notamment en réduisant l’utilisation de substances dangereuses et la génération de déchets polluants, en privilégiant des matières premières renouvelables plutôt que des ressources épuisables, tout en consommant moins d’énergie. Dans ce contexte, notre équipe développe des méthodes de synthèse alternatives et innovantes de molécules phosphorées d’intérêt (dinucléotides, bisphosphonates, …) en privilégiant l’éco-compatibilité, avec un focus sur la mécanochimie et la photochimie. La mécanochimie permet de réaliser des réactions chimiques par broyage en offrant la possibilité de réduire voire de s’affranchir de l’utilisation de solvants organiques souvent toxiques, tout en améliorant l’efficacité et la mise en œuvre des synthèses. Cette approche est actuellement peu développée dans le domaine de la chimie des nucléotides et oligonucléotides. La photochimie connait un essor sans précédent car elle permet la préparation par voie radicalaire de molécules à haute valeur ajoutée et/ou sensibles dans des conditions relativement douces. En parallèle, nous nous intéressons à la synthèse de molécules phosphorées via l’utilisation d’alternatives aux solvants organiques usuellement utilisés afin de réduire l’impact environnemental.
Suzanne PAYROTTES
