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Séminaire Chimie ED459

Nouvelles méthodologies pour la synthèse totale de protéines

Dr. Oleg Melnyk, D.R. CNRS (Plateforme Peptide Chemistry Systems Biology, Institut de Biologie de Lille UMR 8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur de Lille, IFR 142)

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Le Jeudi 25 Octobre 2012 à 11h30
UM1 Faculté de Pharmacie, bâtiment Usine Pilote, salle CT3
(au fond du campus derrière le bâtiment I ; entrée au 1er étage)

Le défi représenté par la synthèse totale de protéines stimule depuis de nombreuses années la créativité des chimistes organiciens. De nos jours, les protéines sont produites en général par assemblage séquentiel de segments peptidiques non protégés grâce à des méthodes dites de ligation native.[1] Etant donné la complexité fonctionnelle des segments peptidiques et la nécessité de travailler en milieu aqueux dans des conditions douces, la conception de méthodes de ligation natives est d’une grande complexité. Au-delà, un autre défi consiste à pouvoir enchaîner plusieurs ligations natives de manière séquentielle pour accéder à des protéines de taille moyenne.

Nous avons décrit récemment une nouvelle méthode de ligation native, la ligation SEA, qui repose sur la capacité des segments bis(2-sulfanylethyl)amido à réagir en milieu aqueux avec des cystéinyl peptides.[2-4] Le groupement SEA présente aussi des propriétés redox particulières qui ont permis de concevoir une méthode d’assemblage de protéines s’effectuant du N-terminal vers le C-terminal.[5,6]

L’un des grands avantages de la synthèse totale de protéines, quand on la compare aux systèmes de production vivants, est de pouvoir isoler des protéines portant des modifications non naturelles sur des positions précises. Ces objets moléculaires peuvent être manipulés afin d’explorer les mécanismes d’action des protéines natives de manière originale. En particulier, je montrerai comment la synthèse totale des domaines N et K1 du facteur de croissance des hépatocytes (HGF/SF) nous a permis d’apporter des éléments nouveaux quant au mécanisme d’activation du récepteur à tyrosine kinase MET, un récepteur fréquemment impliqué dans le développement tumoral et métastatique, par son ligand HGF/SF.

Références

1. Raibaut, L.; Ollivier, N.; Melnyk, O. Chem. Soc. Rev. 2012, DOI: 10.1039/C2CS35147A.
2. Ollivier, N.; Dheur, J.; Mhidia, R.; Blanpain, A.; Melnyk, O. Org. Lett. 2010, 12, 5238-2541.
3. Dheur, J.; Ollivier, N.; Vallin, A.; Melnyk, O. J. Org. Chem. 2011, 76, 3194-3202.
4. Dheur, J.; Ollivier, N.; Melnyk, O. Org. Lett. 2011, 13, 1560-1563.
5. Ollivier, N.; Vicogne, J.; Vallin, A.; Drobecq, H.; Desmet, R.; El-Mahdi, O.; Leclercq, B.; Goormachtigh, G.; Fafeur, V.; Melnyk, O. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 209-213.
6. Boll, E.; Dheur, J.; Drobecq, H.; Melnyk, O. Org. Lett. 2012, 14, 2222-2225.

Contact local IBMM : Gilles Subra

Plan d’accès :

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