Activation d’un récepteur couplé aux protéines G par son ligand naturel, la ghréline
Elucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la reconnaissance de peptides naturels par leurs récepteurs couplés aux protéines G est un enjeu majeur de la pharmacologie. Deux équipes de la région Occitanie, l’une montpelliéraine (J.-L. Banères, équipe « Pharmacologie cellulaire », IBMM), l’autre toulousaine (A. Milon, équipe « RMN biologique intégrative », IPBS) se sont associées pour mettre en œuvre des approches biochimiques et biophysiques de pointe et résoudre la structure d’une hormone peptidique, la ghréline, dans son état lié à son récepteur. La ghréline est un acteur majeur en physiologie humaine, impliqué dans des actions aussi diverses que la sécrétion de l’hormone de croissance, l’appétit, l’homéostasie du glucose, mais aussi l’addiction aux drogues et à l’alcool, la dépression ou certains cancers. Ces données, parues dans la revue Proc. Natl. Acad. Sci. USA en 2019, montrent que, loin d’une vision statique de type clé-serrure, la dynamique du peptide dans son état lié joue un rôle majeur dans ses interactions avec son récepteur. Ces nouveaux concepts et données contribueront à une meilleure compréhension du fonctionnement du couple ghréline – récepteur et au développement de nouveaux ligands de ce récepteur utilisables en thérapie ou en diagnostic. Ils s’inscrivent dans la longue histoire des recherches sur la ghréline conduite à l’IBMM depuis 15 ans et ayant notamment abouti à la mise sur le marché en 2019 d’un agoniste non-peptidique de son récepteur pour le diagnostic de la déficience en hormone de croissance chez l’adulte. Ils illustrent aussi l’apport déterminant d’une approche combinant méthodes expérimentales – pharmacologie moléculaire, RMN – et computationnelles dans la compréhension de la dynamique fonctionnelle du vivant.
(A) Ensemble de conformations illustrant la structure et la dynamique de la ghréline au sein de son récepteur. Cet ensemble de structures a été déterminé par RMN et modélisation moléculaire, avec un peptide marqué aux isotopes stables et de récepteur recombinant. La chaîne octanoyl y joue un rôle central d’organisation hydrophobe des acides aminés voisins dans la moitié N-terminale du peptide, strictement nécessaire à l’activation du récepteur. La grande dynamique de la moitié C-terminale est illustrée par la diversité des structures observées. (B) Modèle du complexe ghréline – récepteur issu de simulations de dynamique moléculaire et illustrant l’importance des contacts entre le récepteur et la ghréline au niveau de la chaîne octanoyl et des acides-aminés hydrophobes du peptide.
1 Ferré G, Louet M, Saurel O, Delort B, Czaplicki G, M’Kadmi C, Damian M, Renault P, Cantel S, Gavara L, Demange P, Marie J, Fehrentz JA, Floquet N, Milon A & Banères JL (2019). Structure and dynamics of GPCR-bound ghrelin reveal the critical role of the octanoyl chain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, August 27, 2019 116 (35) 17525-17530
