Inhibiteurs de métallo-B-lactamases pour lutter contre la résistance bactérienne aux antibiotiques

Après quelques décennies de délaissement de la recherche de nouveaux agents antibactériens et de mésusage, la résistance bactérienne aux antibiotiques est devenue un problème majeur de santé publique. L’apparition et la rapide propagation de souches multi-résistantes, voire pan-résistantes fait craindre un retour à l’ère pré-antibiotique et met donc en péril l’une des avancées majeures de la médecine.

L’OMS a récemment tiré la sonnette d’alarme et publié en 2017 une liste de pathogènes bactériens pour lesquels il est urgent de trouver de nouvelles options thérapeutiques. La plus haute priorité concerne diverses bactéries à Gram-négatif (entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter) résistantes aux carbapénèmes utilisés en dernier recours à l’hôpital. Cette résistance est principalement due à la production de B-lactamases (BLs) appelées carbapénémases. Selon le mécanisme catalytique on distingue les BLs à sérine (SBLs) et les métallo-BLs (MBLs). Des inhibiteurs de SBLs existent sur le marché (ex. Avibactam), mais ils sont inactifs sur les MBLs.

Au sein de l’équipe «Acides Aminés Hétérocycles, Peptides & Protéines», nous développons des inhibiteurs de MBLs de nature hétérocyclique et avons récemment identifié des composés d’intérêt qui ont fait l’objet d’un dépôt de brevet et d’un programme de prématuration avec la SATT AxLR. Une partie de ce travail, réalisé avec plusieurs équipes étrangères, vient d’être publié dans le Journal of Medicinal Chemistry :

Alice Legru et al. Optimization of 1,2,4-Triazole-3-thiones toward Broad-Spectrum Metallo-β-lactamase Inhibitors Showing Potent Synergistic Activity on VIM- and NDM-1-Producing Clinical Isolates. J. Med. Chem. 2022, ASAP.

Contacts :
Jean-François Hernandez ()
Laurent Gavara ()