Contexte scientifique :

La peroxydation lipidique (accumulation de lipide peroxydés R-OO°) est un phénomène d’oxydation radicalaire cellulaire, impliqué dans de nombreux processus pathologiques (maladies neurodégénératives, cardiovasculaires, cancers…). Ces dernières années, il a également été mis en avant comme un des phénomènes majeurs du mécanisme de mort cellulaire par ferroptose, mécanisme de mort cellulaire Fer dépendante, non-apoptotique, constituant une nouvelle cible d’intérêt thérapeutique.[1,2] Dans ce contexte, en se basant sur les expertises des deux laboratoires impliqués dans ce projet (IBMM /CIRAD- UMR QualiSUD), nous nous proposons de développer de nouveaux antioxydants lipidiques en tant que potentiels inhibiteurs de ferroptose, via leur capacité à réduire la peroxydation lipidique. La lipophilisation (par voie chimique ou enzymatique) d’antioxydants sélectionnés sera réalisée afin d’augmenter leur intégration dans la membrane lipidique, leur biodisponibilité et leur potentiel antioxydant dans des milieux lipidiques. L’incorporation de deutérium au sein de la chaine lipidique sera envisagée pour réduire l’étape de propagation de la chaine radicalaire lipidique (effet isotopique primaire).[3] Le programme de recherche de ce contrat doctoral s’articule en 3 points :

1) Antioxydants lipidiques synthétiques aminés aromatiques :

lipophilisation d’hétérocycles aminés synthétiques tel que la ferrostatine-1 (Fer-1), anti-ferroptotique majeur. [4,5] (chimie organique – chimio-enzymatique).

2) Antioxydants lipidiques biomimétiques :

lipophilisation a) d’alcaloïdes naturels répondant aux critères structurels des amines aromatiques RTA « Radical Trapping Antioxydant », issue de source végétale des pays du sud (chimie hétérocyclique) ; b) de dérivés polyphénoliques naturels de la famille des flavonoïdes, inhibiteur enzymatique de la ferroptose.[6] (chimie des polyphénols).

3) Impact de la chaine lipidique :

a) évaluation du potentiel antioxydant en modèle membranaire mimant la membrane cellulaire (essai VesiCat) (évaluation antioxydante). b) Impact de la longueur de la chaine lipidique (effet Cut-off) ; Impact de l’incorporation de deutériums bis-allyliques. (chimie des lipides – méthodologie de synthèse de deutération).