L’équipe Glycochimie & Reconnaissance Moléculaire s’intéresse à la conception et à la synthèse de systèmes multifonctionnels pour la reconnaissance, l’inhibition et la vectorisation de biomolécules d’intérêt. Les approches développées mettent en jeu divers motifs de reconnaissance (sucres, hétérocycles, peptides modifiés), des nano-plateformes (cyclopeptides, calixarènes, aromatiques) ainsi que des procédés de bioconjugaison, de ligations (bio)orthogonales (ex situ et in situ) et d’auto-assemblage supramoléculaire et covalent dynamique. Les projets visent : 1) la reconnaissance et l’identification de cibles biologiques par des sondes chimiques via des méthodes de chémobiologie, 2) l’inhibition de glycosidases, glycosyltransférases et cibles épigénétiques (DNMT, HDAC, HMT), et 3) la vectorisation d’acides nucléiques pour des applications en cancérologie et thérapies géniques.
Nos Thématiques
Vecteurs covalents dynamiques d’acides nucléiques
L’administration d’acides nucléiques thérapeutiques tels que l’ARNi et l’ARNm nécessite le développement de vecteurs supramoléculaires efficaces qui 1) génèrent des complexes d’acides nucléiques stables, 2) protègent les acides nucléiques de la dégradation enzymatique, 3) favorisent l’internalisation cellulaire, et 4) libèrent activement la cargaison thérapeutique à l’intérieur des cellules. Nous pensons que la chimie covalente dynamique est une stratégie très prometteuse pour générer des vecteurs intelligents qui s’auto-assemblent de manière adaptative et se dégradent finalement de manière chimiquement contrôlée afin de libérer les médicaments libres (Acc. Chem. Res., 2019, 52, 2, 510-519). Pour relever ce grand défi, nous avons déjà franchi des étapes clés, en rapportant la conception de polymères covalents dynamiques sensibles au pH (Chem. Eur. J., 2014, 20 (45), 14705-14714), leur auto-assemblage dirigé par des acides nucléiques (ChemBioChem, 2023, 24, 19, e202300333 ; Chem. Eur. J., 2023, 29, 7, e202202921), et leur capacité à délivrer des siRNA dans des cellules vivantes (J. Mater. Chem. B., 2018, 7239-7246), également avec des propriétés de ciblage cellulaire (Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 11, 5783-5787).
Auto-assemblage d’architectures biomoléculaires
Les processus d’auto-assemblage covalents supramoléculaires et dynamiques peuvent être exploités comme outils synthétiques pour générer des architectures complexes qui se forment par autocorrection tout en présentant des caractéristiques adaptatives et réactives. Au-delà des blocs de construction rigides et pré-organisés, notre principal objectif est d’intégrer des biomolécules afin de générer des systèmes fonctionnels qui peuvent être interfacés avec des processus vivants et envisagés pour de futures applications biomédicales. Nous avons jusqu’à présent découvert i) des processus supramoléculaires conduisant à l’auto-assemblage dynamique de petites molécules sur des modèles d’acides nucléiques (pour une revue, voir ChemistryOpen, 2020, 9, 480-498 ; pour des articles de recherche, voir Eur. J. Org. Chem., 2021, 7, 1123-1135 ; Chirality, 2018, 30 (6), 719-729 ; Chem. Eur. J., 2018, 24 (3), 706-714 ; Chem. Commun., 2014, 50, 14257-14260), et ii) un auto-assemblage covalent dynamique hiérarchique impliquant la combinaison de multiples réactions covalentes réversibles se produisant en une seule fois et conduisant à la formation de cages à base de peptides (Chem. Eur. J., 2017, 23, 18010-18018) et de matériaux dynamiques (Biomacromolecules, 2022, 23, 1, 431-442). Des applications sont poursuivies dans le domaine de la thérapie photodynamique avec des preuves de concepts sur la double thérapie anticancéreuse (Int. J. Pharm., 2019, 569, 118585) et les traitements antibactériens.
Sucres et iminosucres multivalents
Synthèse de sucres et iminosucres multivalents par des réactions « click » sans catalyseurs métalliques, en particulier l’addition radicalaire photoamorcée de thiols à des alcènes (couplage thiol-ène, TEC) et à des alcynes (couplage thiol-yne, TEC), ainsi que la conjugaison SuFEx. Des architectures multivalentes non naturelles présentant une large gamme de valences et d’arrangements tridimensionnels sont nécessaires pour étudier ou inhiber la reconnaissance des sucres par les lectines (protéines d’origine non immunitaire dépourvues d’activité enzymatique) et pour l’inhibition des enzymes glycosidases et glycosyltransférases.
Ciblage des mécanismes épigénétiques
Les mécanismes épigénétiques, incluant les modifications chimiques de la chromatine, sont impliqués dans le contrôle de l’expression des gènes. Ces modifications épigénétiques sont catalysées par des enzymes épigénétiques qui peuvent être dérégulées dans divers contextes pathologiques. Nos recherches dans ce domaine consistent à utiliser des stratégies innovantes, notamment des inhibiteurs épigénétiques multivalents, bifonctionnels, des pro-médicaments ainsi que des PROTAC, pour cibler ces enzymes épigénétiques. Ces projets nous conduisent à l’identification d’inhibiteurs d’intérêt thérapeutique comme composés anticancéreux ou anti-infectieux. A travers ces projets multidisciplinaires, nous collaborons avec des biologistes et des cliniciens afin d’évaluer nos composés dans des modèles pertinents in vitro et in vivo.
Outils chimiques pour la compréhension des mécanismes biologiques
La chémobiologie peut être définie comme l’utilisation d’outils chimiques pour mieux comprendre les processus biologiques. Dans ce contexte, nous développons des sondes d’affinité contenant (ou non) un agent de photoréticulation afin de décrypter les mécanismes biologiques. Nous concevons et synthétisons des sondes chimiques pertinentes et les utilisons dans les cellules pour identifier la cible d’intérêt. Par exemple, en utilisant cette stratégie, nous avons pu identifier GRP94 comme cible d’analogues de bisubstrats d’adénosine-cytosine. Nous avons également identifié un nouveau réseau de protéines partenaires des DNMT, enzymes épigénétiques, dans les cellules cancéreuses, ce qui peut conduire à l’identification de cibles thérapeutiques inexplorées. Ces approches de chémobiologie peuvent avoir un impact important car elles permettent de mieux comprendre les processus biologiques au sein même des cellules vivantes et peuvent être appliquées à n’importe quel ligand d’intérêt.
