L’activité du groupe Pharmacologie cellulaire peut être divisée en deux axes différents correspondant aux deux systèmes biologiques étudiés, à savoir les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et les kinases.
Nos Thématiques
Pharmacologie des RCPG
Les RCPG constituent la principale classe de récepteurs membranaires. A ce titre, ils interviennent dans de nombreux processus biologiques et représentent des cibles thérapeutiques majeures avec des applications potentielles dans la plupart des sphères cliniques. De ce fait, la compréhension du mécanisme d’action de ces récepteurs constitue un enjeu majeur non seulement pour la recherche académique mais également pour l’industrie pharmaceutique. Elle reste néanmoins limitée du fait de la complexité de ce processus. Dans ce contexte, notre programme vise à éclairer la signalisation via les RCPG. Pour ce faire, nous développons une stratégie transversale et multidisciplinaire qui combine information moléculaire (axes 1 et 2) et intégration cellulaire et physiologique (axes 3 et 4), avec une attention particulière portée au récepteur de la ghréline GHSR. La ghréline est une hormone peptidique qui joue un rôle central en physiologie en régulant la prise alimentaire, la dépense énergétique, la sécrétion d’insuline, le système de récompense et la motilité gastrique. À ce titre, le système ghrelinergique est une cible centrale pour le traitement de l’obésité, des troubles métaboliques ou de l’addiction à l’alcool et aux drogues qui sont tous des problèmes de santé publique majeurs. Il est ainsi à attendre de nos travaux qu’ils éclairent le mécanisme de signalisation dépendante des RCPG mais aussi qu’ils ouvrent la voie à la conception d’une nouvelle génération de candidats médicaments ciblant le système ghrélinergique.
Biosenseurs et inhibiteurs de kinases
INTRODUCTION – Kinases Cycline-dépendantes & Cancer
L’une des caractéristiques fondamentales du cancer concerne la dérégulation des mécanismes de prolifération cellulaire, associée à l’amplification génique, la surexpression ou à l’hyperactivation de protéines kinases (PKs), qui constituent ainsi des biomarqueurs de la prolifération cellulaire, ainsi que des cibles pharmacologiques attractives pour le développement de thérapies ciblées.
BIOSENSEURS PEPTIDIQUES FLUORESCENTS : Dans le but de proposer des stratégies sensibles et adaptées à la détection des PKs nous avons développé une technologie originale basée sur des biosenseurs fluorescents de nature peptidique
CIBLAGE ALLOSTERIQUE des PKs :
Dans le but de proposer de nouveaux composés inhibiteurs des PKs pour des thérapies anticancéreuses ciblées, sélectives et efficaces nous avons développé deux stratégies
- La conception et l’élaboration rationnelle d’inhibiteurs peptidiques et peptidomimétiques ciblant des interfaces essentielles pour l’activation des PKs
- Le criblage haut débit de chimiothèques de petites molécules synthétiques ciblant des interfaces protéine/protéine ou des changements conformationnels essentiels,
Nos projets de recherche portent sur:
(1) L’élaboration d’une « boîte à outils » de biosenseurs fluorescents de nature peptidique pour la détection et la quantification d’activités kinases qui constituent des biomarqueurs enzymatiques pertinents dans des échantillons complexes (lysats cellulaires ou biopsies humaines)
(2) La mise en place une stratégie de multisensing / multiplexage en combinant plusieurs biosenseurs fluorescents rapporteurs d’activité kinase, pour la détection simultanée de plusieurs activités CDKs dans un seul échantillon, dans l’optique d’identifier/ de « profiler » des signatures spécifiques dans des biopsies de patients atteints de cancers
(3) Le développement de « nanobiosenseurs » en conjuguant les biosenseurs peptidiques sur des nanotubes de carbone (CNT) qui constituent des plateformes de biosensing sensibles pour des applications in vitro et pour de l’imagerie in vivo chez la souris.
(4) La conception d’une stratégie de biosensing hybride en combinant les biosenseurs peptidiques avec des microaiguilles de polycarbonate pour le prélèvement et la detection de biomarqueurs cutanés
(5) Le ciblage rationnel d’interfaces essentielles à l’activation des PKs grâce à des inhibiteurs peptidiques
(6) L’identification et optimisation d’inhibiteurs allostériques de kinases grâce à une technologie originale de biosenseurs conformationnels appliquée au criblage de différentes chimiothèques
FINANCEMENT DES PROJETS EN COURS
Projet PCSI AVIESAN/INSERM ITMO Cancer (physique /chimie interdiscplinaire pour le cancer)
« CDK5ALLOCANCER : Identification d’inhibiteurs allostériques ciblant la kinase CDK5 grâce à des biosenseurs conformationnels orthogonaux » (Nov 2021-nov 2024, Collab F.Bihel & M.Tramier)
Subvention MUSE M2Labex Chimie “MELANOKIN : Ciblage des kinases CDK4 et CDK5 par combinaisons d’inhibiteurs orthosteriques et allosteriques dans des modèles de mélanome ex ovo ” (2024)
Subvention Ligue Regionale Contre le Cancer (2024) “Ciblage thérapeutique de cancers du pancréas par combinaison d’inhibiteurs orthostériques et allostériques de Kinases CDKs »
Soutien CNRS Innovation : “BIOCAN : BIOCAPTEURS HYBRIDES CNT-FET-PEPTIDIQUES POUR LA DÉTECTION DE BIOMARQUEURS CANCÉREUX » (2024-26 Collab S.Bernard & J.Claudel)
