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Pharmacologie Cellulaire

par florent_r0s1 - publié le

Equipe F13 : PHARMACOLOGIE CELLULAIRE

The “Cell Pharmacology” team was formed at IBMM creation, in 2007. We develop fully integrated research projects dealing with major therapeutic targets – GPCRs, kinases – and at the interface between chemistry and biology. We have an extended palette of expertise ranging from molecular modelling to physiology. Although dealing with different targets, these programs share common methodological approaches such as molecular dynamics, recombinant protein production and fluorescent tools for monitoring protein conformational changes. This relies on direct and close connections with chemists and clinicians in IBMM.

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G-Protein Coupled Receptors (GPCRs)

Banères J.L. DR2 CNRS
Cros G. Prof. UM
Damian M. IE CNRS
Floquet N. CR CNRS
Louet M. Ass. Prof. UM
Mary S. Prof. UM
M’Kadmi C. IE CNRS
Nesta J. Ass.Prof. UM
Oiry-Cuq C. Prof. UM
Peraldi-Roux S. DR2 CNRS

The interplay of conformational states and dynamics in the signaling complexes tune GPCR-mediated functional outcomes. We develop an integrated pharmacology strategy that is based on the combined use of biochemical, biophysical and cell biology methods to illuminate how GPCRs transmit their signal depending on the molecules in their surrounding. The data that will emerge will be crucial for advancing our current understanding of basic mechanisms governing GPCR function. This is of more than academic interest since stabilization of receptor states is also the key to modulating GPCR function in drug design.

Cell Cycle Biosensors & Inhibitors

Morris M. DR2 CNRS
Pellerano M. IE CNRS

INTRODUCTION - Kinases Cycline-dépendantes & Cancer

L’une des caractéristiques fondamentales du cancer concerne la dérégulation des mécanismes de prolifération cellulaire, associée à l’amplification génique, la surexpression ou à l’hyperactivation de différents régulateurs du cycle cellulaire. En particulier, les kinases CDK/cyclines jouent un rôle important dans le contrôle des transitions du cycle cellulaire, ainsi que dans différentes fonctions biologiques essentielles comme la transcription et la différentiation neuronale. Il est clairement établi que l’hyperactivation de ces kinases contribue au maintien de la prolifération dans plusieurs cancers humains. Ainsi, elles constituent des biomarqueurs de la prolifération cellulaire, ainsi que des cibles pharmacologiques de choix pour le développement d’inhibiteurs pour des thérapies anticancéreuses. Toutefois aucune approche ne permet actuellement de renseigner l’activité de ces cibles directement au sein des tumeurs. Par ailleurs les seuls inhibiteurs de ces kinases actuellement en phase clinique ciblent la poche de fixation de l’ATP.

Figure 1

Spécifiquement nous nous intéressons plus spécifiquement, à la détection et au ciblage de la kinase CDK4/cycline D dans les cancers du poumon, les mélanomes et les lymphomes, ainsi qu’à CDK5/p25 dans les cancers neuronaux par le développement de biosenseurs fluorescents, l’élaboration d’inhibiteurs peptidiques et peptidomimétiques ainsi que par criblage haut débit de chimiothèques de petites molécules.

BIOSENSEURS FLUORESCENTS pour detecter, suivre et imager les kinases cycline-dépendantes

Dans le but de proposer des stratégies sensibles et adaptées à la détection des CDK/Cyclines, nous avons développé une technologie originale basée sur des biosenseurs fluorescents de nature polypeptidique permettant de renseigner des altérations dans l’abondance, l’activité ou la conformation de ces kinases in vitro, dans des cellules vivantes et in vivo lorsqu’ils sont vectorisés de manière appropriée, grâce à des sondes qui sont sensibles à leur environnement.

Figure 2


Ces biosenseurs fluorescents constituent des outils sensibles pour rapporter des altérations associées à l’hyperactivation ou à l’inhibition des kinases CDK/Cycline en temps réel in vitro, dans des cellules vivantes et in vivo. Ils offrent une technologie puissante à visée diagnostique, pour suivre la réponse thérapeutique et pour développer des stratégies de criblage pharmacologique.

*Lien avec Reseau Biosenseurs / GDR2588
*Lien avec Biotechnology Journal Special Issue - Feb2014
*Lien avec PMBTS – Volume Fluorescent Biosensors – 2013

CIBLAGE des Kinases-Cycline-dépendantes

Dans le but de proposer de nouveaux composés inhibiteurs des CDK/Cycline à visée anticancéreuse nous développons deux approches :
1- La conception et l’élaboration rationnelle d’inhibiteurs peptidiques et peptidomimétiques ciblant des interfaces essentielles à la fonction des CDK/Cycline
2- Le criblage haut débit de chimiothèques de petites molécules synthétiques ciblant des interfaces protéine/protéine ou des changements conformationnels essentiels, grâce à des biosenseurs fluorescents spécifiques

Publications associées aux projets en cours
[1] Morris M.C. Fluorescent Biosensors of Intracellular Targets : from genetically-encoded reporters to modular polypeptide probes. Cell Biochem.Biophys. 56,19-37(2010)
[2] Kurzawa L, Pellerano M, Coppolani JB, Morris MC.Fluorescent peptide bioprobe for quantification of cyclin-dependent kinases in living cells, PloS ONE, 6(10):e26555.
[3] Van, T.N.N. & Morris, M.C. Fluorescent sensors of protein kinases : from basics to biomedical applications.Progr. Mol. Biol. Trans. Science, 113, 217-274 (2013)
[4] Morris MC. Fluorescent Biosensors - Probing Protein Kinase Function in Cancer and Drug Discovery. Biochim Biophys Acta 1834(7),1387-95 (2013)
[5] Prével, C., Pellerano, M., Van, T.N.N., Morris, M.C. Fluorescent Biosensors for High Throughput Screening of Protein Kinase Inhibitors. Biotechnology J. 9, 253-65 (2014)
[6] Van T.N.N., Pellerano, M., Lykaso S., Morris, M.C. Fluorescent protein biosensor for probing CDK/Cyclin activity in vitro and in living cells. ChembioChem (2014) 15 (15) : 2298–2305.
[7] Prével C., Kurzawa L., Van T.N.N. & Morris MC (2014) Fluorescent biosensors for drug discovery- New tools for Old Targets – Screening for Inhibitors of Cyclin-dependent kinases. European Journal of Medicinal Chemistry. 10.1016/j.ejmech.2014.10.003
[8] Peyressatre M., Prével C., Pellerano M., Morris M.C. (2015) Targeting Cyclin-Dependent Kinases in Human Cancers : from small molecules to peptide inhibitors. Cancers 23 ;7(1):179-237.
[9] Morgan Pellerano, Delphine Naud-Martin, Marie-Paule Teulade-Fichou, Florence Mahuteau-Betzer & Morris M.C. (2016) TP2-Rho is a Sensitive Solvatochromic Red-shifted Probe for Monitoring the Interactions between CDK4 and Cyclin D ChemBioChem, special Issue Protein/Protein Interactions, in press
[10] Prével C., Pellerano M., Gonzalez Vera JA, Henri P., Meunier L., Vollaire J., Josserand V. & Morris M.C. (2016) Monitoring CDK4 activity in cell extracts, melanoma xenografts and skin biopsies with a peptide biosensor,
Biosensors & Bioelectronics, 2016 Apr 22 ;85:371-380. doi : 10.1016/j.bios.2016.04.050. [Epub ahead of print]

FINANCEMENT DES PROJETS
GSO Emergence Technologies pour la Santé (Juillet 2015-2016) “Detection et suivi du glioblastoma par quantification de l’activité de CDK5”.
INCA - Programme translationnel PRT-K 2014 (Juin 2015-2018) « FOLDLUNGK4 – Ciblage de la kinase CDK4/Cycline D par des foldamères et application thérapeutique au cancer du poumon »
INCA Projet Libre Recherches Biomédicales (Dec 2010-Dec 2014) : “ Développement de biosenseurs pour la mesure en imagerie optique non-invasive de l’activité kinase cycline-dépendante dans des modèles de tumeurs chez l’animal”.
ANR (Dec 2013-Dec 2017) « NANOMULTISENS : Nanosenseurs multifonctionnels pour la detection de protéines kinases intracellulaires constituant des biomarqueurs cancéreux »
Le projet « CDK4PPI » élu meilleur projet académique 2019 par le Board international de MATWIN : Lire le communiqué de presse