L’équipe Acides aminés, Hétérocycles, Peptides et Protéines (24 membres permanents), dirigée par le Dr Muriel Amblard (Directrice de Recherche CNRS), fait partie du département interdisciplinaire « Acides aminés, peptides et protéines » de l’Institut des Biomolécules Max Mousseron.

Notre équipe développe des composés bioactifs et des outils chimiques afin d’explorer différents domaines des sciences de la santé, à la frontière de la chimie et de la biologie. Nous axons nos recherches sur trois domaines majeurs, pour lesquels la recherche fondamentale et la recherche appliquée sont étroitement liées : i) Chimie et activité biologique de peptides et dérivés hétérocycliques ; ii) Oligomères structurés pour des applications biologiques et la catalyse ; et iii) Polymères et matériaux à base de peptides.

L’équipe Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides et Protéines est réputée pour son expertise solide et reconnue en Science des Peptides.

Nos Thématiques

Notre équipe s’intéresse à la conception et à la synthèse de peptides agrafés et d’oligomères pseudo-peptidiques auto-structurés, élaborés à partir de β- et γ-aminoacides (respectivement ABOC et ATC) et/ou de mimes de dipeptides (Agl) possédant une conformation stable et parfaitement définie en solution. Notre approche repose sur l’étude des propriétés de contrôle conformationnel des séquences incorporant ABOC, ATC ou Agl en combinant plusieurs techniques spectroscopiques (CD, FTIR et RMN), diffraction des rayons X et approches chemo-informatiques (dynamiques moléculaires et calculs DFT). Du fait de leurs capacités de repliement en hélices, feuillets ou rubans, et de leur résistance à la protéolyse, ces peptides agrafés et foldamères sont utilisés pour diverses applications biomédicales, i.e. développement de vecteurs pour la délivrance de médicaments, agents antimicrobiens, inhibiteurs d’interactions protéine-protéine, et ciblage de lectines. Nous explorons par ailleurs le potentiel de la série γ-peptidique pour la conception de catalyseurs bio-inspirés.

Interaction avec les protéines: un de nos axes concerne le ciblage de protéines d’intérêt thérapeutique et d’interactions protéine-protéine impliquées dans des processus physiopathologiques, cancers et maladies amyloïdes. De plus, nous développons également des glycofoldamères ciblant spécifiquement le récepteur du mannose 6-phosphate, surexprimé dans le cancer de la prostate.

Antimicrobiens: dans un second axe, nous explorons la possibilité d’accéder à des mimes de peptides antimicrobiens. A ce titre nous avons conçu un analogue synthétique de la gramicidine S incorporant un γ-aminoacide hétéroaromatique. La structure en solution déterminée par RMN, a révélé une conformation en feuille β antiparallèle similaire à celle du composé naturel permettant de conserver l’activité antibactérienne toute en induisant une nette réduction de l’hémato-toxicité.

Contacts:

Muriel Amblard, Baptiste Legrand, Ludovic Maillard, Lubomir Vezenkov, Luc Brunel, Jean Martinez

Plusieurs projets de chimie médicinale portent sur l’inhibition d’enzymes. Les enzymes jouent un rôle central dans tous les processus vitaux et, dans certaines circonstances, leur inhibition peut constituer une approche efficace pour lutter contre de nombreuses pathologies. Dans la plupart des maladies, sinon toutes, il est possible d’identifier au moins une enzyme comme cible thérapeutique potentielle, et de nombreux médicaments agissent comme des inhibiteurs d’enzymes. Des enzymes humaines peuvent être ciblées pour traiter diverses maladies telles que les maladies cardio-vasculaires, inflammatoires, cancéreuses et neurologiques. Il peut également s’agir d’enzymes exogènes essentielles à la vie de pathogènes (virus, bactéries ou parasites).

Nous avons une longue expérience dans la conception d’inhibiteurs d’enzymes et nous étudions actuellement les cibles médicinales suivantes :

– NO Synthases

– Métallo-β-lactamases (MBL) et résistance bactérienne aux β-lactames

– SUB-1, une peptidase essentielle au cycle de vie de Plasmodium falciparum, l’agent du paludisme

– Inhibiteurs de la kallikréine

– Nouveaux agents actifs contre le mélanome

Contacts:

Jean-François Hernandez, Laurent Gavara, Nicolas Masurier, Ludovic Maillard, Vincent Lisowski, Cyril Fersing

Les hétérocycles sont des unités structurelles couramment utilisées en chimie médicinale en raison du rôle central qu’ils jouent dans la conception moderne des médicaments. En effet, les hétérocycles sont des plateformes qui peuvent être décorées avec divers substituants afin de moduler la lipophilie, la polarité et la capacité d’établir des liaisons hydrogène des molécules. Ces modulations structurelles peuvent conduire à une amélioration des propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques, toxicologiques et physicochimiques des médicaments candidats. Les hétérocycles sont aussi couramment utilisés dans les médicaments candidats comme bioisostères de divers groupes fonctionnels. Par conséquent, les hétérocycles représentent des structures privilégiées dans le processus de découverte de médicaments.

Afin de trouver de nouveaux composés potentiels pour des applications thérapeutiques, nous développons des méthodologies permettant d’accéder et moduler structurellement différents types d’hétérocycles tels que les [1,2,4]triazoles, les diazépines, les thiazoles ou encore les triazolo-cétopipérazines.

Contacts:

Nicolas Masurier, Séverine Denoyelle, Ludovic Maillard, Jean-Alain Fehrentz, Laurent Gavara, Cyril Fersing

De par leur diversité exceptionnelle de structures, d’activités structurelles et biologiques, les peptides sont des molécules parfaites pour ajouter des fonctions additionnelles d’intérêt à des matériaux existants, mais aussi pour concevoir de nouveaux matériaux bioactifs. Nous utilisons des approches bottom-up basées sur des monomères peptidiques (ou des molécules actives en général) portant des fonctions permettant leur polymérisation, leur assemblage ou leur condensation. Nous étudions la polymérisation organique à l’aide de peptides portant des motifs N-carboxyanhydride (NCA) ou des lactames, ainsi que des méthodes de polymérisation inorganique, en utilisant un procédé sol-gel bio orthogonal mettant en jeu des molécules fonctionnalisées avec des fonctions hydroxysilanes.

Les principales applications étudiées dans le cadre de programmes et de collaborations sont :

  • La fonctionnalisation de dispositifs médicaux et de pansements avec des peptides cicatrisants et/ou antibactériens et la conception de pansements « intelligents » utilisant la technologie RFID.
  • La synthèse de nanoparticules multi-ligands pour le traitement et l’imagerie du cancer.
  • La synthèse de polymères pour le ciblage cellulaire, la vectorisation et la délivrance contrôlée de médicaments.
  • La conception d’hydrogels biomimétiques pour les thérapies cellulaires qui peuvent être imprimés en 3D.

D’un point de vue fondamental, l’auto-assemblage de peptides hybrides est également étudié pour la conception de nouveaux matériaux nanostructurés.

Contacts:

Gilles Subra, Cécile Echalier, Muriel Amblard, Lubomir Vezenkov, Anthony Martin, Pascal Dumy, Pascal Verdié, Jean Martinez

De nombreux médicaments potentiels sont inefficaces en raison de leur incapacité à traverser certaines membranes biologiques, telles que la bicouche lipidique ou la barrière hémato-encéphalique. Une fois à l’intérieur de la cellule, ces composés doivent souvent trouver une cible locale, également connue sous le nom de compartiment cellulaire, mais malheureusement, ils perdent souvent leur chemin et se retrouvent piégés dans de  »mauvais compartiments » (organites cellulaires). De plus, la plupart des médicaments anticancéreux ont des effets secondaires dévastateurs parce qu’ils ciblent à la fois les cellules saines et les cellules tumorales. Pour toutes ces raisons, les termes  »vectorisation, ciblage et délivrance de médicaments » sont des mots clés de la chimie médicinale moderne. Dans notre groupe, nous poursuivons activement le développement de composés pénétrant et ciblant les cellules, basés sur des peptides, des foldamères et des anticorps. Ces vecteurs sont utilisés pour transporter des composés bioactifs, tels que des médicaments anticancéreux, vers le compartiment cellulaire souhaité ou pour cibler un certain organe ou type de cellule dans les espèces vivantes.

Contacts:

Muriel Amblard, Anthony Martin, Ludovic Maillard, Lubomir Vezenkov, Baptiste Legrand, Vincent Lisowski, Cyril Fersing, Luc Brunel, Jean Martinez

Nos recherches sont axées sur la conception, le design et la synthèse de ligands ciblant les récepteurs couplés aux protéines G de certaines hormones peptidiques spécifiques telles que la ghréline, la gastrine, la tuftsine, la cholécystokinine, la bradykinine, la bombésine, la neurotensine… Notre objectif est de développer des molécules hautement spécifiques ciblant l’activité physiologique/biologique d’un récepteur donné et ouvrant la voie à des études précliniques. Le développement de ces composés réunit des expertises et techniques en chimie peptidique, pseudo-peptidique ou non-peptidique qui permettent la modulation des propriétés agonistes, antagonistes ou agonistes inverses des ligands vis-à-vis du récepteur ciblé. Des travaux importants dans ce domaine ont conduit à l’identification du composé JMV1843 (Macrilen™), récemment commercialisé comme médicament pour le diagnostic de la déficience en hormone de croissance chez les adultes.

Nous synthétisons également des outils chimiques conçus pour aborder des problèmes biologiques spécifiques tels que la purification de récepteurs, les radiopharmaceutiques et ligands fluorescents pour l’imagerie, ou les peptides marqués 15N pour les études d’interactions par RMN.

En suivant des stratégies ciblées dirigées par les ligands, nous développons des sondes sélectives (telles que des sondes photoactivables ou chimiquement réactives) pour cibler des récepteurs d’intérêt en dehors de la gamme dans des milieux biologiques complexes, en nous appuyant sur une détection spécifique assistée par étiquetage de fluorescence ou par spectrométrie de masse (imagerie in vitro, ex vivo ou in vivo).

Contacts:

Luc Brunel, Sonia Cantel, Séverine Denoyelle, Jean-Alain Fehrentz, Jean Martinez, Pascal Verdié

Les membres de l’équipe

Muriel Amblard

DIRECTRICE

Muriel Amblard est directrice de recherche CNRS à l’Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM) à Montpellier. Après avoir obtenu son doctorat en chimie organique à l’Université de Montpellier dans le laboratoire du Professeur Jean Martinez, elle a rejoint le groupe du Dr Paul Anderson chez Merck Sharp & Dohm aux Etats-Unis en tant que post-doctorante. En 1996, elle a obtenu un poste au CNRS dans le département des Acides Aminés Peptides et Protéines à Montpellier, et est devenue cheffe d’équipe à l’IBMM en 2007. Ses recherches se situent principalement à l’interface de la chimie, de la biologie et de l’analyse structurale pour le développement de composés bioactifs et d’outils chimiques capables d’imiter les systèmes biologiques. Muriel a mis au point un certain nombre d’agonistes et d’antagonistes puissants des récepteurs de plusieurs hormones peptidiques. Ses travaux récents portent sur la conception et la synthèse 1) d’édifices moléculaires en rubans et hélicoïdaux prévisibles et stables, 2) de peptides agrafés dédiés à l’identification de composés pénétrant dans les cellules, et 3) d’inhibiteurs d’interactions protéine/protéine. Une autre partie de ses recherches est consacrée au développement de dégradateurs sélectifs de protéines, en utilisant la technologie des chimères ciblant la protéolyse (PROTACs).

AMBLARD Muriel
Muriel Amblard

Directrice de Recherche

Muriel Amblard est directrice de recherche CNRS à l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM) à Montpellier. Après avoir obtenu son doctorat en chimie organique à l'Université de Montpellier dans le laboratoire du Professeur Jean Martinez, elle a rejoint le groupe du Dr Paul Anderson chez Merck Sharp & Dohm aux...

BEN SALAH Sami
Sami Ben Salah

Post-doctorant

Après un doctorat en chimie organique à l'Université du Havre-Normandie, Sami Ben Salah a effectué un premier stage postdoctoral à l'Ecole Supérieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI - PSL) sous la direction du Pr Janine COSSY. Durant cette période, il a réussi à...

BOUACHA Célia
Célia Bouacha

Doctorante

Célia Bouacha est diplômée de l'Université de Strasbourg avec un master en chimie, biologie et médicament (2022). Elle a effectué plusieurs stages en chimie médicinale dans la recherche académique. Elle a notamment contribué à différents projets tels que la synthèse d'une molécule thérapeutique pour le traitement de l'autisme et la...

BOUKHCHAT Youssef
Youssef Boukhchat

Adjoint technique

BRUNEL Luc
Luc Brunel

Ingénieur d'études

Luc BRUNEL a obtenu un DEA en chimie des hétérocycles, polymères et catalyse à l'Université de Montpellier en 1997. Après plusieurs expériences dans le secteur privé, il travaille depuis 2003 comme ingénieur CNRS dans le développement de biomolécules. Il travaille sur la plateforme SynBio3 fournissant des biomolécules d'intérêt biologique et...

CANTEL Sonia
Sonia Cantel

Maître de conférences des Universités

Sonia Cantel a obtenu son doctorat en Chimie des Biomolécules à l'Université de Montpellier en 2004, sous la direction du Dr. Jean-Alain Fehrentz. Ses recherches se sont concentrées sur de nouvelles méthodologies de synthèse organique en phase solide pour les peptidomimétiques. Elle a poursuivi ses recherches deux ans en tant...

CARRETERO Élodie
Élodie Carretero

Assistante-ingénieure

Elodie Carretero est diplômée d'un master en chimie des biomolécules de l'Université de Montpellier en 2019. Après une première expérience dans le secteur privé sur le développement de la synthèse d'oligonucléotides pour le diagnostic in vitro, elle intègre le CNRS en tant qu'Assistante ingénieure en synthèse chimique en 2021. Depuis,...

Image de remplacement
Hélène Carvaillo

Doctorante

Hélène Carvaillo est diplômée de l'école d'ingénieurs CPE Lyon (2022). Pendant ses études, elle a eu l'opportunité de travailler chez Origenis GmbH à Munich, où elle était en charge de la synthèse de molécules bioactives. Elle a ensuite rejoint un programme de double-diplôme à l'Université de Würzburg où elle a...

CHAISE Samantha
Samantha Chaise

Doctorante

Samantha Chaise est diplômée de l'Université de Montpellier avec un Master en Chimie Biomoléculaire, spécialité Synthèse, Séparation et Analyse Appliquée. Depuis octobre 2021, elle a rejoint l'équipe et travaille sur une thèse de doctorat intitulée "Rational design of enzyme mimes from gamma-peptide foldamers" encadrée par les docteurs Ludovic Maillard et...

CHAVANIEU Alain
Alain Chavanieu

Professeur des universités

Alain Chavanieu a obtenu son doctorat en biochimie à l'Université de Montpellier en 1992. Après un séjour postdoctoral à l'Université de Birmingham (U.K.) dans le groupe du Pr Barry Levine, il a rejoint le Centre de Biochimie Structurale de Montpellier de 1985 à 2002 en tant que postdoctorant puis Maître...

CLAVIé Margaux
Margaux Clavié

Post-doctorante

Après un master en chimie des biomolécules à l'Université de Montpellier en 2019, Margaux Clavié a obtenu son doctorat à l'Université de Montpellier en 2022 sous la direction des professeurs Gilles Subra et Pascal Dumy. Au cours de ce projet, elle a travaillé sur le développement de systèmes de reconnaissance...

DENOYELLE Séverine
Séverine Denoyelle

Maître de conférences des Universités

Après avoir soutenu sa thèse de doctorat dans le domaine de la chimie bioorganique en 2005, Séverine Denoyelle a rejoint la Faculté de Pharmacie de Montpellier en tant que post-doctorante. Dans le cadre du projet européen « Antimal », ses travaux de recherche ont porté sur le développement de nouveaux médicaments oraux...

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