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Allocation de Bourse de Thèse MNRT 2012-2015

Synthèse de prodrogues d’ARN modifiés en position 2’-OH par des groupements acétalesters

par corneille - publié le

Sujet de thèse :

Après la découverte de l’ARN interférence comme moyen d’éteindre l’expression des gènes, des oligonucléotides utilisés comme « small interfering RNA ou si RNA » ont été considérés comme de puissants outils pour le ciblage des ARN messagers et leur destruction. Une conséquence de cette découverte récompensée par le Prix Nobel de Médecine 2006 est que les oligonucléotides siARN constitués de 21 nucléotides de long sont maintenant largement envisagés comme agents thérapeutiques potentiels dans diverses applications biomédicales. Pour optimiser leur efficacité, les chimistes ont proposé de les modifier afin d’améliorer leur stabilité enzymatique, leur biodistribution et le franchissement de la membrane cellulaire.
Au laboratoire, nous avons choisi une approche prodrogue dans laquelle les ARNs sont protégés partiellement en position 2’ par des groupements enzymolabiles. Le principe est de protéger temporairement les siRNA de la dégradation enzymatique et faciliter leur entrée cellulaire par un gain de lipophilie substantiel apportée par les protections. Les siARN seraient ensuite démasqués dans la cellule sous l’action d’enzymes cellulaires et l’activité de l’ARN naturel restaurée. Depuis plusieurs années, nous développons de nouvelles méthodes de synthèse d’ARN naturels et de prodrogues d’ARN protégés en position 2’ par des groupements de type acétalester. Le travail de thèse proposé vise à développer une approche originale de synthèse de prodrogues d’ARN mixtes 2’-OH / 2’-O-pivaloyloxyméthyle (PivOM). Celle-ci consiste à utiliser deux groupements acyloxyméthyles sur les positions 2’ dont la stabilité chimique diffère face à des conditions basiques de déprotection. Une partie de ces protections base-labiles sera enlevée par le traitement basique conduisant à des ARN partiellement 2’-O-protégés par des groupements PivOM qui apporteront lipophilie et résistance aux ARN, et qui ne seront enlevés qu’à l’intérieur des cellules par des estérases.

Publications relatives au sujet de thèse :
1. Lavergne, T. ; Bertrand, J.-R. ; Vasseur, J.-J. ; Debart, F. Chem. Eur. J., 2008, 14, 9135-9138
2. Parey, N. ; Baraguey, C. ; Vasseur, J.-J. ; Debart, F. Org. Lett., 2006, 8, 3869-3872.
3. Martin, A. R. ; Lavergne, T. ; Vasseur, J.-J. ; Debart, F. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009, 19, 4046-4049.
4. Lavergne, T. ; Baraguey, C. ; Dupouy, C. ; Parey, N. ; Wuensche, W. ; Sczakiel, G. ; Vasseur,J.-J. ; Debart,F. J. Org. Chem., 2011, 76, 5719-5731.

Compétences attendues du candidat :
Le candidat sera en possession d’un diplôme de Master recherche ou tout diplôme équivalent. Il possèdera de bonnes connaissances en chimie organique et devra maîtriser les techniques d’analyse courantes en chimie. Des connaissances sur les acides nucléiques seraient un plus non négligeable.

Modalités de candidature :
Adresser un curriculum vitae, deux lettres de recommandations et une lettre de motivation à Françoise Debart : debart univ-montp2.fr