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Avis de Soutenance Afitz DA SILVA : Glycovecteurs pour le ciblage thérapeutique d’une maladie rare lysosomale : la maladie de Pompe

Biologie Santé

par corneille - publié le

Afitz DA SILVA Soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés

Glycovecteurs pour le ciblage thérapeutique d’une maladie rare lysosomale : la maladie de Pompe

dirigés par Monsieur Marcel GARCIA

Soutenance prévue le mardi 09 mai 2017 à 14h00
Lieu : Faculté de Pharmacie 15, avenue Charles Flahault 34093 Montpellier Cédex 5
salle des Actes

Composition du jury proposé
M. Marcel GARCIA Université de Montpellier Directeur de these
Mme Martine CERUTTI Université de Montpellier CoDirecteur de these
Mme Sabrina SACCONI Université de Nice Rapporteur
M. Thierry LEVADE Université de Toulouse III Rapporteur
Mme Catherine CAILLAUD Université Paris Descartes Examinateur
M. Pierre CUQ Université de Montpellier Examinateur

Mots-clés  : Maladies lysosomales,Maladie de Pompe,Enzymothérapie,Récepteur du mannose 6-phosphate,

Résumé :
Sur la cinquantaine de maladies rares lysosomales, seules 8 peuvent être traitées par enzymothérapie substitutive avec plus ou moins d’efficacité. Il y a donc un réel besoin de développer de nouveaux traitements mais aussi de mieux caractériser les causes de ces maladies. Durant cette thèse nous nous sommes intéressés à la maladie de Pompe qui résulte de l’absence ou de la carence en enzyme lysosomale alpha-glucosidase acide (GAA) responsable de la dégradation du glycogène en glucose dans de nombreux tissus. Actuellement seule la forme infantile de cette maladie peut être traitée alors que la forme juvénile/adulte est faiblement améliorée par le traitement Myozyme®. Cette thèse a eu pour but de développer une nouvelle enzymothérapie qui, à terme, permettrait d’empêcher la progression de la maladie et de soigner, de manière satisfaisante, les formes juvéniles et adultes de la maladie de Pompe. Dans ce but, nous avons utilisé des dérivés monosaccharidiques « Analogues du Mannose-6-phosphate (M6P) Fonctionnalisés sur l’Aglycone (AMFA) », qui sont ensuite greffés sur la GAA recombinante humaine (rhGAA) afin d’améliorer son adressage aux lysosomes obtenant la rhGAA-AMFA. Une première étude in vitro, sur des fibroblastes de patients atteints de la forme adulte de la maladie, a démontré que le greffage des AMFA sur la rhGAA produite en cellules d’insectes Sf9 améliorait significativement l’affinité pour le récepteur du M6P (RM6P), l’internalisation et l’activité de l’enzyme et lui conférait une efficacité sur les souris GAA-/-, modèles de la maladie de Pompe, par rapport au traitement actuel (Article 1). Puis nous avons pu démontrer, pour la première fois, l’efficacité de la rhGAA-AMFA produite en cellules CHO sur des souris GAA-/- âgées. Ces résultats suggèrent, ainsi, la possibilité d’utiliser cette néo-enzyme dans le traitement de la forme adulte de la maladie (Article2). Enfin, le greffage des AMFA permet d’obtenir une maturation intracellulaire complète de la rhGAA sous forme active dans des myoblastes et myotubes de patients adultes et dans les quadriceps de souris âgées modèles Pompe, ce qui n’a pas été observé pour Myozyme® (Article 3). Lors de cette thèse, nous avons également démontré que de nouveaux analogues disaccharidiques, ayant une meilleure affinité que les monosaccharides pour le RM6P, peuvent efficacement cibler la rhGAA pour le traitement de la maladie de Pompe. Un brevet a été déposé sur ces résultats (Brevet PCT/FR2016/052339). En conclusion, ce travail a permis de développer une nouvelle technologie de ciblage plus efficace des enzymes lysosomales par des analogues synthétiques. La désignation de médicament orphelin pour l’alpha glucosidase acide conjuguée aux analogues du mannose-6-phosphate a été obtenue suite à ces travaux auprès de l’Agence Européenne du Médicament pour le traitement de la maladie de Pompe (EMA/OD/098/16). Mots clés : maladies lysosomales, maladie de Pompe, enzymothérapie, récepteur du mannose 6-phosphate

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