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Soutenance ED459

Chimie prébiotique : rôle et importance des intermédiaires 5(4H)-oxazolones dans l’activation et l’élongation C-terminale des peptides, et dans l’émergence de l’homochiralité

Soutenance de thèse de Damien Beaufils (Dépt. Organisation Biomoléculaire, équipe DSBC)

publié le

Le Vendredi 06 novembre 2015 à 09h30
Université de Montpellier, Amphithéâtre St-Priest
(bâtiment LMGC RdC, 860 rue de St Priest, 34090 Montpellier – Tram 1 arrêt Château d’Ô)
Géolocalisation : 43° 38' 06.8" N / 3° 50' 29.0" E – afficher dans GoogleMaps

Thèse dirigée par Robert Pascal, équipe DSBC de l’IBMM.

Résumé :

L’élongation de peptides ou d’acides aminés N-acylés via une activation C-terminale (par exemple par un carbodiimide) est délaissée en synthèse peptidique à cause de l’épimérisation rapide des intermédiaires 5(4H)- oxazolones issus de cette activation. Au contraire, cela représente une voie prometteuse en chimie prébiotique où les substrats sont a priori racémiques, et où une étape d’épimérisation peut favoriser un scénario protométabolique / autocatalytique d’émergence de l’homochiralité.

Partant de travaux récents qui montraient clairement que l’activation C-terminale de peptides en milieu aqueux procède surtout via une 5(4H)-oxazolone, nous avons étudié la stéréosélectivité des couplages peptidiques qui en résultent dans des conditions prébiotiques plausibles (milieu aqueux dilué à pH faiblement acide). Notre étude sur des peptides modèles (préparés par des méthodes classiques de synthèse peptidique et comportant un résidu tyrosine qui facilite l’analyse par HPLC) visait à évaluer l’effet de la configuration des résidus voisins ou des nucléophiles ; elle a montré la formation d’excès diastéréomériques significatifs en faveur de dérivés homochiraux, sous l’influence prépondérante de la chiralité du nucléophile.

Nous avons ensuite étudié la réactivité de dipeptides libres dans les mêmes conditions, pour évaluer la formation compétitive de dicétopipérazine (DCP), qui est susceptible de bloquer l’élongation au-delà du dipeptide. La formation de DCP est prépondérante à partir de dipeptides faiblement activés, mais n’a pas lieu en présence d’agents d’activation de potentiel élevé (e.g. l’EDC) qui favorisent la formation plus rapide d’oxazolone et permet l’élongation peptidique ; ces derniers résultats soulignent l’importance prébiotique de potentiels d’activation élevés.

Composition du jury :

Dr. Jean-Claude Guillemin, D.R. CNRS (Université de Rennes 1), Rapporteur
Dr. Joseph Moran (Université de Strasbourg), Rapporteur
Dr. Pierre-Alain Monnard (University of Southern Denmark, Odense), Examinateur
Prof. Michaël Smietana (Université de Montpellier), Examinateur
Dr. Grégoire Danger (Université d’Aix-Marseille), Invité
Dr. Laurent Boiteau, C.R. CNRS (Université de Montpellier), Co-encadrant de thèse
Dr. Robert Pascal, D.R. CNRS (Université de Montpellier), Directeur de thèse

Mots-clés :

Chimie prébiotique ; Peptides ; Couplage peptidique ; 5(4H)-oxazolone ; Épimérisation ; Stéréosélection ; Homochiralité ; Dicétopipérazine ; Carbodiimide.


English abstract :

Prebiotic chemistry : role and importance of 5(4H)-oxazolone intermediates in the C-terminus activation and elongation of peptides, and in the emergence of homochirality

The elongation of peptides or N-acylamino acids through C-terminus activation is usually avoided in peptide synthesis, because of the fast epimerisation of 5(4H)-oxazolones intermediates resulting form such activation. Conversely, it represents a promising perspective in prebiotic chemistry where substrates are assumed to be racemic, and where an epimerisation step may favour a protometabolic / autocatalytic scenario of emergence of homochirality.

Based on recent works which clearly showed that the C-terminus activation of peptides in aqueous media mostly proceed through a 5(4H)-oxazolone, we investigated the stereoselectivity of peptide couplings resulting therefrom under plausible prebiotic conditions (dilute aqueous medium at weakly acidic pH). Our study on model peptides (prepared by classical peptide synthesis methods, and bearing a tyrosine residue which facilitates HPLC analysis), aimed at assessing the influence of the configuration of the vicinal peptide residue or of the nucleophile ; we observed significant diastereomeric excesses in favour of homochiral sequences, under the preponderant influence of the chirality of the nucleophile.

Then we investigated the reactivity of free dipeptides under the same conditions, to assess the extent of diketopiperazine (DKP) formation, which may prevent further elongation beyond dipeptides. While DCP formation is preponderant from weakly activated peptides, id does not occur in the presence of high potential activation agents (e.g. EDC), which favour the faster formation of oxazolone and allow subsequent peptide eleongation ; these last results undeline the prebiotic importance of high activation potentials.

KeyWords : Prebiotic chemistry ; Peptides ; Peptide coupling ; 5(4H)-oxazolone ; Epimerization ; Stereoselection ; Homochirality ; Diketopiperazine ; Carbodiimide.

Agenda

séminaire

  • Vendredi 6 novembre 2015 09:30-12:30 -

    Chimie prébiotique : rôle et importance des intermédiaires 5(4H)-oxazolones dans l’activation et l’élongation C-terminale des peptides, et dans l’émergence de l’homochiralité

    Résumé : Soutenance de thèse de Damien Beaufils (Dépt. Organisation Biomoléculaire, équipe DSBC)

    Lieu : UM amphi St-Priest - (860 r St-Priest, Montpellier)


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