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Séminaire Chimie ED459

Cystathionine β-synthase (CBS) et trisomie 21 : identification, synthèse et évaluation biologique de modulateurs de la CBS

Dr. Sylvie Broussous (IBMM, Équipe Nucléosides & Effecteurs Phosphorylés)

publié le , mis à jour le

Le Jeudi 22 Janvier 2009 à 13h45
UM2, Salle de cours SC-16.01

N.B. Les travaux présentés ont été réalisés en collaboration entre les unités suivantes :
Laboratoire de Chimie Thérapeutique, BioCIS UMR 8076, Faculté de Pharmacie, Université Paris XI
Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire et Systèmes Membranaires, EA 2381 Université Paris VII
Institut Jérôme Lejeune, Paris

La présence d’une copie supplémentaire du chromosome 21 dans le génome humain provoque des anomalies appelées de Syndrome de Down ou Trisomie 21. Ce désordre constitue la plus fréquente des anomalies chromosomiques et la principale cause génétique du retard mental.

Le chromosome 21 possède 225 gènes dont 9 codant pour des enzymes. La Cystathionine β-Synthase (EC 4.2.1.22, CBS), nous a particulièrement intéressé. Elle se trouve au carrefour d’un système métabolique complexe. Son action irréversible et son rôle régulateur dans la synthèse de produits soufrés la positionnent parmi les enzymes-clés du cycle de la Méthionine. De plus, elle serait à l’origine de la production de H2S dans le cerveau.

H2S, nouvellement connu pour être un neuromodulateur à des concentrations physiologiques, est un gaz toxique. Une surproduction de ce dernier a été montrée dans le cerveau des personnes atteintes de trisomie 21. Au vu de ces informations, l’hypothèse suivante a été avancée : l’inhibition réversible de la surexpression de la CBS pourrait limiter les désordres métaboliques à l’origine du retard mental chez les patients atteints de Trisomie 21.

Environ 7000 composés provenant de différentes chimiothèques ont été criblés par cinétique enzymatique. Une dizaine d’entre eux appartenant à trois familles structurales différentes se sont avérés capables d’inhiber réversiblement et spécifiquement l’activité enzymatique de la CBS. Ces composés ont été testés sur des extraits de foies de rats et sur la CBS humaine recombinante pure. Nous avons déterminé les CI50 et les possibles sites d’action des composés sur l’enzyme.

Dans une deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé des pharmacomodulations pour chacune de ces trois familles afin d’améliorer l’activité inhibitrice des premiers hits identifiés.

Mots clés : Cystathionine β-synthase, Trisomie 21, Enzyme, H2S, Inhibiteurs, Retard mental.

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