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Séminaire Chimie ED459

Perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour des inhibiteurs sélectifs de la MMP12

Dr. Laurent Devel, Chercheur CEA (Laboratoire Chimie pour le Vivant, IBiTec-S, CEA-Saclay, Gif-sur-Yvette)

publié le

Le Jeudi 10 décembre 2015 à 13h45
UM FdS, salle de cours SC-16.01

Co-Auteurs :
Laurent Devel,[a] Thomas Bordenave,[a] Marion Helle,[a] Boris Garnier,[b] Mylène Bernes,[a] Robert Thai,[a] Fabrice Beau,[a] Sadeghi Mehran,[c] Elias Fattal,[b] Sylviane Lesieur,[b] Vincent Dive [a]
[a] iBiTec-S, Commissariat à l’Énergie Atomique, CE Saclay, Gif-sur-Yvette,
[b] Institut Galien Paris-Sud, UMR 8612 CNRS, Université Paris-Sud 11, Châtenay-Malabry
[c] Cardiovascular Molecular Imaging Laboratory, VA Connecticut Healthcare, West Haven, USA

Notre équipe s’intéresse aux Métallo Protéases de la Matrice extracellulaire (MMP), protéases notamment surexprimées dans plusieurs pathologies à composante inflammatoire.[1] A travers le développement de librairies de pseudo peptides phosphiniques et leur criblage sur un jeu de plusieurs métallo protéases, nous avons identifié le premier inhibiteur hautement sélectif de la MMP-12 ou macrophage élastase ; le RXP470.1.[2] La valeur de cet inhibiteur et sa capacité à cibler sélectivement cette protéase in vivo ont préalablement été démontrées dans un modèle murin d’athérosclérose.[3] Dans ce cas, un traitement par le RXP470.1 de souris ayant développé des plaques d’athéromes, a non seulement permis de bloquer le développement de ces plaques mais également d’en limiter leur rupture validant ainsi la MMP12 comme cible thérapeutique potentielle dans cette pathologie. Plus récemment, le RXP470.1 a également été validé dans un modèle murin d’arthrite rhumatoïde[4] et dans un modèle d’infection virale.[5] Ces résultats ont constitué le point départ de nouvelles approches mises en place au laboratoire. Nous avons ainsi identifié une nouvelle génération d’inhibiteurs de MMP-12 de structures simplifiées et originales en vue d’applications thérapeutiques.[6,7] En vue d’applications plus diagnostiques, des analogues de ces inhibiteurs sélectifs possédant des groupements rapporteurs fluorescents ont également été développés. Enfin, des nanoparticules décorées par le RXP470.1 et dédiées au ciblage actif de la plaque d’athérome instable sont en cours d’optimisation. L’ensemble de ces approches sera présenté. Plus généralement, cette présentation sera également l’occasion de discuter les problématiques associées aux développements d’outil diagnostiques et thérapeutiques.

Références

1. Vandenbroucke R.E., Libert C. (2014) Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition ? Nature Reviews. Drug discovery, 13 : 904-927.
2. Devel L., Rogakos V., David A., Makaritis A., Beau F., Cuniasse P., Yiotakis A., Dive V. (2006) Development of selective inhibitors and substrate of matrix metalloproteinase-12. The Journal of Biological Chemistry, 281 : 11152-11160.
3. Johnson J.L., Devel L., Czarny B., George S.J., Jackson C.L., Rogakos V., Beau F., Yiotakis A., Newby A.C., Dive V. (2011) A selective matrix metalloproteinase-12 inhibitor retards atherosclerotic plaque development in apolipoprotein E-knockout mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31 : 528-535.
4. Lim N.H., Meinjohanns E., Bou-Gharios G., Gompels L.L., Nuti E., Rossello A., Devel L., Dive V., Meldal M., Nagase H. (2014) In vivo imaging of matrix metalloproteinase 12 and matrix metalloproteinase 13 activities in the mouse model of collagen-induced arthritis. Arthritis Rheumatol, 66 : 589-598.
5. Marchant D.J., Bellac C.L., Moraes T.J., Wadsworth S.J., Dufour A., Butler G.S., Bilawchuk L.M., Hendry R.G., Robertson A.G., Cheung C.T., Ng J., Ang L., Luo Z., Heilbron K., Norris M.J., Duan W., Bucyk T., Karpov A., Devel L., Georgiadis D., Hegele R.G., Luo H., Granville D.J., Dive V., McManus B.M., Overall C.M. (2014) A new transcriptional role for matrix metalloproteinase-12 in antiviral immunity. Nature Medicine, 20 : 493-502
6. Devel L., Beau F., Czarny B., Dive V. (2011) Pseudodipeptides as MMP inhibitors. WO2011/023864.
7. Devel L., Beau F., Amoura M., Vera L., Cassar-Lajeunesse E., Garcia S., Czarny B., Stura E.A., Dive V. (2012) Simple pseudo dipeptides with a P2’ glutamate : a novel inhibitor family of MMPs and other metzincins. The Journal of Biological Chemistry.

Contact local IBMM : Prof. Gilles Subra, DAPP

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