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Séminaire Chimie ED459

Protection chimique contre les rayonnements ionisants : relation structure activité toxicité des radioprotecteurs, synthèse et activité radioprotectrice

Dr. Ghassoub Rima (Hétérochimie Fondamentale & Appliquée, UMR 5069 CNRS, Université Paul Sabatier – Toulouse III)

publié le , mis à jour le

Le Jeudi 19 Février 2009 à 13h45
UM2, Salle de cours SC-16.01

De nombreuses structures chimiques ont été étudiées dans le domaine de la radioprotection chimique. Parmi elles, la cystéamine et la méthylcystéamine sont deux composés organiques simples possédant une activité radioprotectrice intéressante, mais ces substances sont relativement toxiques (DL50 entre 150 et 250 mg/kg). Nous avions montré dans une étude antérieure qu’il peut être intéressant de modifier ces composés afin d’essayer, d’une part, d’améliorer l’effet recherché, et, d’autre part, de diminuer les effets secondaires, notamment la toxicité aiguë.

Dans cet objectif, la structure thiazolidine (Schéma 1), constitue un des modèles les plus étudiés surtout en raison d’une action prolongée ou retardée qu’elle confère à l’effet radioprotecteur ; ce dernier n’est cependant guère meilleur que celui de la cystéamine. Des travaux de recherche antérieurs ont, d’autre part, montré que l’incorporation de silicium à certains composés organiques biologiquement actifs, présente un grand intérêt par une exaltation des propriétés recherchées. Fort de ces constatations, nous avons pu réaliser un énorme progrès dans le domaine de la radioprotection chimique. Ainsi, depuis quelques années, nous avons étudié des thiazolidines à activité radioprotectrice, dont nous avons modifié la structure en remplaçant le carbone en position 2 du cycle par un métal du groupe 14 (silicium ou germanium ; nous avons écarté l’étain et le plomb en raison de leur toxicité intrinsèque). Dans cet esprit, nous avons réalisé la synthèse et l’étude de sila- et germathiazolidines dérivées de la naphthylméthylimidazoline et de la naphthyléthylimidazoline, dans le but de les comparer à leurs équivalents purement organiques (Schéma 1). Les métallathiazolidines ont toujours présenté un pouvoir radioprotecteur plus élevé que leurs isologues carbonés, et souvent, les germathiazolidines ont été plus actives que les silathiazolidines.

Schéma 1
Schéma 1

Étude radiopharmacologique. Les composés testés en radioprotection ont été mis en solution dans un solvant inerte et non toxique, le miglyol (mélange d’esters d’acides gras), avant d’être injectés chez l’animal (souris mâles de la lignée Swiss, Élevage Janvier, France, poids moyen de 25-30 g). Des lots de 10 animaux, par produit et par dose d’irradiation, ont servi à chaque test. Les injections ont été faites par voie intrapéritonéale (ip), 15 ou 90 minutes avant l’irradiation. La dose d’irradiation correspondait à la dose qui conduit à la mort de tous les animaux témoins au cours des trente jours qui suivent l’irradiation (DL100/30 j) ou une dose de 2 Gy supérieure. La DL100/30 j est déterminée en soumettant plusieurs lots d’animaux à des doses d’irradiation croissantes et en traçant la courbe de létalité correspondante. Cette courbe est retracée tous les six mois environ. Le débit de dose délivré par la source au 60Co varie en fonction de la décroissance radioactive de la source. Le temps d’exposition, pour obtenir une irradiation à la DL100/30 j, est donc recalculé en fonction de la date. La dose de produit injecté était égale à la moitié de la DL50, toxicologie déterminée au préalable. Pendant les irradiations, les animaux étaient placés dans une boîte de Plexiglas, comportant 30 cellules, plongée dans un champ homogène de 28,5×28,5 cm2 de surface (mesuré à l’aide d’un dosimètre à chambre d’ionisation). Les différentes valeurs de DL50 ont été déterminées par la méthode des « probit ».

Conclusion. Dans ce travail de recherche nous avons réalisé l’étude de l’incorporation de motifs organiques potentiellement radioprotecteurs, à des structures organométalliques telles que des métallathiazolidines ou des métalladithioacétals de façon à diminuer leur toxicité et augmenter leur pouvoir radioprotecteur. Nous avons donc vectorisé les précurseurs organiques jusqu’à leur cible dans le milieu biologique.

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