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Soutenance de Thèse d’Elodie Mauchauffée

« Conception et synthèse d’inhibiteurs de NO Synthase inductible à visée thérapeutique »

par corneille - publié le

Soutenance prévue le vendredi 6 décembre 2013 à 14h à la faculté de pharmacie, 15 avenue Charles Flahault, Salle des Actes.

Résumé :

Depuis sa découverte, le monoxyde d’azote n’a pas cessé d’intéresser la communauté scientifique. Sa biosynthèse est catalysée par les NO Synthases, qui est une famille de trois isoenzymes. La NOS neuronale et la NOS endothéliale sont constitutives et produisent du NO impliqué dans la neurotransmission et la vasodilatation respectivement. La NOS inductible quant à elle produit du NO impliqué dans la réponse immunitaire innée. Une surproduction de monoxyde d’azote est impliquée dans de nombreuses pathologies comme les maladies neuro-dégénératives ou les maladies chroniques à composante inflammatoire. L’inhibition de iNOS, en particulier, présente donc un grand intérêt thérapeutique mais aucun inhibiteur utile cliniquement n’est disponible à ce jour. Etant donnée la forte conservation des trois isoformes au niveau du site de liaison du substrat, le principal enjeu est de développer des inhibiteurs hautement sélectifs, afin de préserver les fonctions vitales de nNOS et eNOS. Nous avons choisi de synthétiser des composés constitués d’un analogue de substrat de type S-alkyl-isothiocitrulline auquel est attaché, par un lien peptidique ou hétérocyclique, un résidu susceptible de se lier dans le canal d’accès du substrat, région moins conservée pouvant fournir des interactions spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide selon une méthode d’ancrage par la chaîne latérale développée au laboratoire, ou pour certains composés, selon une méthode d’ancrage par l’amine alpha de l’analogue de substrat, ces deux méthodes offrant un fort potentiel en chimie combinatoire. Les différents composés synthétisés ont été testés sur les trois isoformes recombinantes. Quelques composés avec une constante d’inhibition de l’ordre du micromolaire pour iNOS et/ou nNOS et souvent avec une sélectivité significative vis-à-vis de la eNOS ont été obtenus. Les résultats les plus intéressants en termes d’activité et de sélectivité ont concerné la nNOS, mais quelques composés inhibiteurs légèrement sélectifs de iNOS ont été découverts.

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