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Soutenance de Thèse de Guilhem CHAUBET

Nouvelles réactions de contraction de cycle : outils pour la construction d’édifices organisés

par corneille - publié le

Soutenance prévue le mercredi 04 décembre 2013 à 13h30
CNRS 1919 route de Mende F-34293 Montpellier Cedex 5 salle Amphithéâtre du CNRS

Composition du jury proposé

M. Gilles GUICHARD
Université de Bordeaux 1
Rapporteur

M. Jean-Luc PARRAIN
Université d’Aix-Marseille
Rapporteur

M. Jean SUFFERT
Faculté de Pharmacie de Strasbourg
Examinateur

M. Pascal DUMY
ENSC Montpellier
Examinateur

M. Martinez JEAN
Université Montpellier 1
Directeur de thèse

Mme Isabelle PARROT
Université Montpellier 2
Examinateur

Mots-clés :
Réactions de contraction de cycle, Synthèse stéréosélective, Spirolactames, Hélice de polyproline II.

Résumé :

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d’accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l’avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu’en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d’intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L’intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l’obtention de spirolactames grâce à l’utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d’une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d’hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s’est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d’une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d’un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L’intérêt de ces travaux réside ainsi sur l’utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d’applications multiples des réactions de contraction de cycle.

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