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Soutenance de thèse

Étude à l’échelle moléculaire des protéines-G couplées à leur récepteurs

Maxime Louet (IBMM équipe Modélisation Moléculaire)

par corneille - publié le , mis à jour le

Maxime Louet soutiendra publiquement ses travaux de thèse intitulés « Étude à l’échelle moléculaire des protéines-G couplées à leur récepteurs ».

Soutenance prévue le mercredi 21 novembre 2012 à 14h00, Faculté de Pharmacie 15 Avenue Charles Flahault 34093 Montpellier Cedex 05 (Salle des Actes)

Composition du jury proposé :

Mr Jean MARTINEZ IBMM - CNRS UMR 5247, Directeur de thèse
Mr Nicolas FLOQUET IBMM - CNRS UMR 5247, CoDirecteur de thèse
Mr David PERAHIA LBPA - CNRS UMR 8113, Rapporteur
Mr Roland STOTE IGBMC - CNRS UMR 7104 - Inserm U 964, Rapporteur
Mr Patrick FUCHS Université Paris 7, Examinateur
Mme Céline GALÉS I2MC - INSERM U 1048, Examinateur

Résumé :

Les protéines-G hétérotrimériques, constituées des sous-unités α, β et γ, sont les premières actrices de la transduction du signal en interagissant directement avec les Récepteurs Couplés aux protéines-G (RCPG). Les protéines-G ont la capacité de lier soit une molécule de GDP lorsqu’elles sont inactives, soit une molécule de GTP quand elles sont activées par un RCPG. Cet échange de nucléotide va conduire à la dissociation de l’hétérotrimère avec d’une part la sous-unité α seule, et d’autre part le complexe βγ. Chacune de ces entités va ensuite propager le signal dans le compartiment intracellulaire. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont pour but de mieux comprendre la dynamique des protéines-G hétérotrimériques et de leurs récepteurs par des techniques de mécanique moléculaire incluant la Dynamique Moléculaire (DM) et l’Analyse de Modes Normaux (AMN). Dans un premier temps une AMN nous a permis de décrire les possibles mouvements de larges amplitudes des protéine-G. Nous avons à l’occasion de cette étude mis au point une méthode de sélection de Modes Normaux (MN) pertinents que nous avons appelés modes représentatifs. Nous avons également développé une méthode d’extraction de ligand (ici le GDP) le long de ces MN. Ceci nous a permis de montrer qu’un mouvement concerté de toute la sous-unité α pouvait permettre l’ouverture de la poche et la sortie du GDP. Dans un deuxième temps, nous avons affiné nos résultats en reconstruisant des profils d’énergie libre le long de plusieurs chemins de sortie possibles pour le GDP. Ainsi nous avons pu proposer un mécanisme fin de sortie du ligand et plusieurs résidus clés impliqués dans cette sortie. Nous avons également étudié le processus de dissociation de l’hétérotrimère par la technique de la Dynamique Moléculaire Dirigée. Il a été possible, à l’issue de cette étude, de proposer un mécanisme à l’échelle moléculaire de la séparation des sous-unités α et βγ. Pour finir, nous avons également étudié le macro-complexe RCPG:protéine-G. Deux études traitent des mécanismes d’activation et de couplage des protéines-G à son récepteur. Nous avons notamment montré que l’hétérotrimère de protéine-G contraint très fortement les mouvements du récepteur. Un mouvement très largement retrouvé dans le complexe ainsi que dans plusieurs autres RCPGs dont les structures sont connues a été proposé comme étant le mouvement d’activation des RCPG une fois complexés à leurs protéines partenaires.

Mots-clés : Protéines-G hétérotrimériques, Récepteur couplés aux protéines-G, Mécanique Moléculaire, Dynamique Moléculaire, Analyse de Mode Normaux, Analyse Quasi-harmonique

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