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Soutenance de thèse

Synthèse et activité antimicrobienne d’assemblages moléculaires basés sur les dendrimères greffés de lysine (DGL)

Soutenance de thèse d’Andrea Molero Bondia (Dépt. Organisation Biomoléculaire, équipe DSBC)

publié le , mis à jour le

Le Jeudi 11 Avril 2013 à 09h30
Université Montpellier 2, salle de cours SC-20.01

Résumé :

Les dendrimères greffés de L-lysine (DGL) ont des applications potentielles variées (agents antibactériens, antifongiques…). Ces dendrimères greffés sont obtenus selon un procédé original, mis au point au laboratoire, basé sur la polymérisation des N-carboxyanhydrides (NCA) de L-lysine. Les travaux de recherche décrits dans ce mémoire ont pour objectif d’évaluer (i) la faisabilité des différents modes de modification des DGL et (ii) l’activité antibactérienne des nouveaux conjugués synthétisés. Le manuscrit resitue d’abord les DGL parmi les différentes catégories de polymères dendritiques décrites dans la littérature. Il développe également les applications des oligo- et poly-ethylène glycols (OEG et PEG) comme agents pour la fonctionnalisation de molécules bioactives et la synthèse de bioconjugués. L’approche expérimentale de greffage d’oligo-homoarginines (Har)n à un DGL de troisième génération (DGL-G3) est ensuite abordée. Ces entités, ont été synthétisées de manière rapide et économique en introduisant les fonctions guanidinium à partir d’un DGL de première génération (DGL-G1) par une méthode innovante. La première partie de travail est consacrée à la synthèse de ces oligomères. La possibilité de greffage ultérieure de ces derniers nécessite la synthèse préalable de bras d’espacement bifonctionnels porteurs d’une fonction amine à une des extrémités et d’une fonction aldéhyde masquée à l’autre. L’amine de cet intermédiaire est destinée à amorcer la polymérisation du Lys(Tfa)-NCA, alors que l’aldéhyde sera utilisé pour l’ancrage covalent à la plateforme DGL-G3. La seconde partie de ce travail est consacrée à la conjuguaison de l’oligomère (Har)n sur la plateforme DGL selon une réaction d’amination réductrice qui a été optimisée et à la synthèse de nouveaux conjugués portant des chaînes hydrophobes. Parmi tous les conjugués DGL synthétisés, seuls les ceux portant les chaînes hydrophobes ont amélioré l’activité antibactérienne.

Composition du jury :

Dr. Oleg Melnyk (DR CNRS, Université de Lille), Rapporteur
Dr. Sébastien Papot (MCF, Université Poitiers), Rapporteur
Dr. Gilles Divita (DR CNRS, Université Montpellier 2), Examinateur
Dr. Cédric-Olivier Turrin (CR CNRS, Université de Toulouse), Examinateur
Prof. Jean-Jacques Robin (Université Montpellier 2), Président
Dr. Laurent Garrelly (Chercheur R&D, Colcom), Examinateur
Dr. Jean-Christophe Rossi (MCF, Université Montpellier 2), Examinateur
Dr. Robert Pascal (D.R. CNRS / Université Montpellier 2), Directeur de thèse

Mots-clés :

Dendrimeres Greffés de Lysine ; Antibacterien ; Bioconjugaison ; Peptides

English abstract :

Synthesis and antimicrobial activity of molecular conjugates based on lysine dendrigrafts (DGL)

L-Lysine dendrigrafts (DGLs) have various potential applications (antibacterial agents, antifungal agents…). These dendrigrafts are obtained according to an original procedure elaborated in our laboratory based on the polymerization of L-lysine N-carboxyanhydrides (Lys-NCA). The investigations carried out in the present dissertation are aimed at assessing (i) the feasibility of the different ways of modification of DGLs and (ii) the antibacterial activity of the synthesized conjugates. The manuscript begins by locating DGLs among the different categories of dendritic polymers reported in the literature. It also develops the applications of oligo- and poly-ethylene (OEG and PEG) as agents for the functionalization of bioactive molecules and for bioconjugate synthesis. An approach consisting in grafting third generation DGL (DGL-G3) with oligo-homoarginines (Har)n is then described. These entities have been synthesized from a first generation DGL (DGL-G1) using an innovative strategy for the elaboration of guanidinium-rich peptides in a straightforward and cheap strategy. The first part of this work is dedicated to the oligomer synthesis. The possibility of further grafting of the latter is conditioned by the preceding access to bifunctional spacers bearing an amino group on the one end and a masked aldehyde function on the other end. The amine will enable the initiation of Lys(Tfa)-NCA polymerization, whereas the aldehyde will serve for the covalent grafting to the DGL-G3 scaffold. The second part of this work is devoted to the DGL-G3 functionalization by the (Har)n oligomer through a reductive amination strategy that has been optimized and to the synthesis of new conjugates with hydrophobic side-chains. Among all the conjugates prepared, only those having hydrophobic chains lead to an increase in antibacterial activity.

KeyWords : Lysine Dendrigraft ; Antibacterial ; Bioconjugation ; Peptides

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